El cáncer de páncreas, y muy especialmente el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), es uno de los tumores sólidos con peor pronóstico en oncología humana, caracterizado por una rápida progresión, diagnóstico tardío y una alta capacidad para desarrollar resistencia a tratamientos dirigidos. En alrededor del 90 % de los casos, este cáncer está impulsado por mutaciones activadoras del oncogén KRAS, cuyas variantes mutadas han sido tradicionalmente muy difíciles de neutralizar de forma sostenida con fármacos específicos. Los inhibidores desarrollados recientemente contra KRAS han logrado mejorar modestamente la supervivencia, pero su impacto clínico se ve frecuentemente limitado por la aparición de resistencias durante el tratamiento.
En este contexto, un estudio reciente liderado por el investigador español Mariano Barbacid y colaboradores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha descrito en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) una estrategia terapéutica combinada de tres fármacos que ha conseguido una regresión completa y duradera de tumores pancreáticos en modelos murinos, sin evidencia de reaparición tumoral tras el tratamiento. La terapia incluye un inhibidor experimental de KRAS (daraxonrasib/RMC-6236), un inhibidor irreversible de EGFR/HER2 (afatinib) y un degradador selectivo de STAT3 (SD36), diseñado para atacar simultáneamente distintos nodos críticos de la red de señalización que sostiene la proliferación y resistencia del tumor.
Los resultados en tres modelos distintos de adenocarcinoma de páncreas en ratones, incluidos xenoinjertos derivados de tumores humanos muestran que esta combinación induce una regresión robusta de los tumores y previene la aparición de resistencias terapéuticas —una de las grandes limitaciones de los enfoques farmacológicos actuales—, con buena tolerancia y ausencia de toxicidades significativas en los animales durante el periodo de observación. Aunque los hallazgos son extremadamente prometedores, los propios autores subrayan que todavía no es posible extrapolar directamente esta terapia al tratamiento de pacientes humanos, ya que se requieren estudios de optimización de dosis, evaluación de seguridad y ensayos clínicos rigurosos antes de considerar aplicaciones clínicas.
Este trabajo no solo representa un hito en la investigación preclínica del cáncer de páncreas, sino que también ilustra el potencial de las terapias combinadas basadas en una comprensión profunda de la biología tumoral —ataques coordinados a múltiples rutas de señalización— como una forma de superar la resistencia terapéutica, uno de los mayores escollos en oncología. La comunidad científica y de investigación biomédica tiene ahora ante sí el desafío de traducir estos resultados en estrategias terapéuticas aplicables al paciente, lo que exigirá no solo esfuerzo interdisciplinario sino también mayores inversiones en investigación traslacional y ensayos clínicos innovadores.
Para quienes estén interesados, se puede leer el detalle el artículo en cuestión en el siguiente enlace:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41329731/
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