La importancia del hallazgo de los llamados “macrófagos senescentes” en el papel de la inflamación y el envejecimiento de nuestro organismo

 

El envejecimiento biológico ha dejado de entenderse como un simple desgaste pasivo de los tejidos para concebirse hoy como un proceso dinámico, inflamatorio e inmunometabólico. En este contexto, un reciente trabajo publicado en la revista Nature Aging identifica un hallazgo particularmente relevante: la existencia de macrófagos senescentes p21⁺TREM2⁺ (popularmente denominados “macrófagos zombies”) como actores centrales en el fenómeno de inflammaging, la inflamación crónica estéril asociada al envejecimiento. 

Estos macrófagos presentan características clásicas de senescencia celular: permanecen metabólicamente activos, pero han perdido su función fisiológica normal y desarrollan un potente perfil secretor proinflamatorio conocido como SASP(senescence-associated secretory phenotype). Lo especialmente novedoso del estudio es demostrar que los macrófagos (tradicionalmente considerados células inmunes altamente plásticas) pueden entrar en un verdadero estado senescente estable inducido por daño del ADN y acumulación lipídica. Los autores evidenciaron que estas células se acumulan progresivamente en hígados envejecidos y en enfermedad hepática metabólica asociada a esteatosis (MASLD), amplificando inflamación, disfunción tisular y deterioro metabólico. 

La trascendencia del hallazgo va mucho más allá del hígado. La identificación de macrófagos senescentes como motores biológicos del envejecimiento inflamatorio abre un puente fisiopatológico con múltiples enfermedades crónicas asociadas a la edad. La combinación de disfunción mitocondrial, liberación de ADN mitocondrial citosólico, señalización interferón tipo I y acumulación de colesterol intracelular constituye una vía molecular potencialmente compartida con aterosclerosis, cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Diversos modelos experimentales recientes ya sugieren que macrófagos senescentes pueden contribuir también a fenómenos de neuroinflamación y degeneración neuronal, particularmente en entornos ricos en depósitos lipídicos y proteínas aberrantes. 

Desde el punto de vista terapéutico, el trabajo resulta especialmente estimulante porque demuestra que la eliminación selectiva de estos macrófagos senescentes mediante estrategias senolíticas logró reducir inflamación y esteatosis hepática en modelos animales envejecidos. Esto posiciona a la inmunosenescencia no solo como marcador del envejecimiento, sino como un objetivo terapéutico potencialmente modificable. El desafío futuro será desarrollar terapias capaces de eliminar o reprogramar selectivamente estas células sin comprometer las funciones inmunológicas protectoras de los macrófagos normales. 

Nos encontramos probablemente ante uno de esos descubrimientos capaces de redefinir áreas completas de investigación biomédica: comprender cómo envejecen las células inmunes podría ser tan importante como entender cómo envejecen los órganos que intentan proteger. En una época marcada por el incremento global de enfermedades metabólicas, neurodegenerativas y oncológicas, explorar la biología de los “macrófagos zombies” puede abrir nuevas estrategias para intervenir, no solo sobre la enfermedad, sino sobre los propios mecanismos del envejecimiento humano.

Para quienes estén interesados, se puede leer el detalle el artículo en cuestión en el siguiente enlace: 

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01101-6

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*Salladay-Perez IA, Avila I, Estrada L, Alexandru AC, Ponce C, Dhingra A, et al. p21+TREM2+ senescent macrophages fuel inflammaging and metabolic dysfunction-associated seatotic liber disease. Nature Aging 2026;6:792-815.

Vacunación frente al herpes zóster y demencia: evidencia cuasi-experimental hacia un posible efecto neuroprotector

 

La relación entre infecciones virales latentes y enfermedades neurodegenerativas ha pasado de ser una hipótesis marginal para convertirse en un área activa de investigación traslacional. En particular, los herpesvirus neurotrópicos han sido implicados en procesos clave de neuroinflamación, daño vascular cerebral y acumulación de proteínas patológicas. En este contexto, un reciente estudio publicado en Nature* introduce un enfoque metodológico especialmente robusto para evaluar si la vacunación frente al herpes zóster podría modificar el riesgo de desarrollar demencia, superando algunas de las limitaciones clásicas de los estudios observacionales. 

El trabajo aprovecha un “experimento natural” derivado del programa de vacunación implementado en Gales en 2013, donde la elegibilidad dependía estrictamente de la fecha de nacimiento. Este diseño permite comparar individuos prácticamente idénticos —separados por apenas semanas de edad— pero con diferente probabilidad de haber recibido la vacuna. Mediante un análisis de regresión discontinua, los autores estiman que la vacunación reduce en torno a un 20% el riesgo relativo de desarrollar demencia en un seguimiento de siete años, con una reducción absoluta de aproximadamente 3,5 puntos porcentuales. Este tipo de aproximación refuerza la plausibilidad causal del hallazgo, al minimizar sesgos de confusión difíciles de controlar en estudios convencionales. 

Más allá de la asociación epidemiológica, el estudio explora posibles mecanismos biológicos. Por un lado, la vacunación podría reducir tanto las reactivaciones clínicas como subclínicas del virus varicela-zóster, limitando fenómenos como la inflamación crónica, la vasculopatía cerebral o la interacción con otras infecciones latentes como el virus herpes simple tipo 1. Por otro, se plantea un efecto inmunomodulador independiente del patógeno, consistente con el concepto de “inmunidad entrenada”, donde ciertas vacunas —especialmente las de virus vivos atenuados— inducen respuestas inmunes sistémicas con impacto en enfermedades no infecciosas. Es relevante que el efecto protector observado sea más marcado en mujeres, lo que coincide con patrones previamente descritos en efectos inespecíficos de la vacunación. 

Un aspecto particularmente interesante es que el beneficio observado no parece explicarse por cambios indirectos en el uso del sistema sanitario ni por la prevención de episodios clínicos de herpes zóster per se. Los análisis adicionales sugieren que la magnitud del efecto sobre demencia excede lo esperable únicamente por la reducción de herpes clínico, lo que apoya la participación de mecanismos más complejos, posiblemente relacionados con la modulación inmunitaria o con la reducción de reactivaciones virales subclínicas sostenidas en el tiempo. 

En conjunto, estos resultados sitúan a la vacunación frente al herpes zóster como una intervención potencialmente relevante en la prevención o retraso de la demencia, con implicaciones significativas tanto para la práctica clínica como para las políticas de salud pública. No obstante, y pese a la solidez metodológica del diseño, los propios autores subrayan la necesidad de replicación en otros contextos y, especialmente, de estudios mecanísticos y ensayos clínicos que permitan confirmar la relación causal y delimitar su aplicabilidad a distintas poblaciones y tipos de vacuna.

Para quienes estén interesados, se puede leer el detalle el artículo en cuestión en el siguiente enlace: 

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08800-x

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*Eyting M, Xie M, Michalik F, Heß S, Chung S, Geldsetzer P. A natural experiment on the effect of herpes zoster vaccination on dementia. Nature. 2025;641:438–446.

¿Un avance histórico en la lucha contra el cáncer de páncreas? La triple terapia que podría cambiar el paradigma de terapia oncológica específica

 

El cáncer de páncreas, y muy especialmente el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), es uno de los tumores sólidos con peor pronóstico en oncología humana, caracterizado por una rápida progresión, diagnóstico tardío y una alta capacidad para desarrollar resistencia a tratamientos dirigidos. En alrededor del 90 % de los casos, este cáncer está impulsado por mutaciones activadoras del oncogén KRAS, cuyas variantes mutadas han sido tradicionalmente muy difíciles de neutralizar de forma sostenida con fármacos específicos. Los inhibidores desarrollados recientemente contra KRAS han logrado mejorar modestamente la supervivencia, pero su impacto clínico se ve frecuentemente limitado por la aparición de resistencias durante el tratamiento. 

En este contexto, un estudio reciente liderado por el investigador español Mariano Barbacid y colaboradores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha descrito en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) una estrategia terapéutica combinada de tres fármacos que ha conseguido una regresión completa y duradera de tumores pancreáticos en modelos murinos, sin evidencia de reaparición tumoral tras el tratamiento. La terapia incluye un inhibidor experimental de KRAS (daraxonrasib/RMC-6236), un inhibidor irreversible de EGFR/HER2 (afatinib) y un degradador selectivo de STAT3 (SD36), diseñado para atacar simultáneamente distintos nodos críticos de la red de señalización que sostiene la proliferación y resistencia del tumor. 

Los resultados en tres modelos distintos de adenocarcinoma de páncreas en ratones, incluidos xenoinjertos derivados de tumores humanos muestran que esta combinación induce una regresión robusta de los tumores y previene la aparición de resistencias terapéuticas —una de las grandes limitaciones de los enfoques farmacológicos actuales—, con buena tolerancia y ausencia de toxicidades significativas en los animales durante el periodo de observación. Aunque los hallazgos son extremadamente prometedores, los propios autores subrayan que todavía no es posible extrapolar directamente esta terapia al tratamiento de pacientes humanos, ya que se requieren estudios de optimización de dosis, evaluación de seguridad y ensayos clínicos rigurosos antes de considerar aplicaciones clínicas. 

Este trabajo no solo representa un hito en la investigación preclínica del cáncer de páncreas, sino que también ilustra el potencial de las terapias combinadas basadas en una comprensión profunda de la biología tumoral —ataques coordinados a múltiples rutas de señalización— como una forma de superar la resistencia terapéutica, uno de los mayores escollos en oncología. La comunidad científica y de investigación biomédica tiene ahora ante sí el desafío de traducir estos resultados en estrategias terapéuticas aplicables al paciente, lo que exigirá no solo esfuerzo interdisciplinario sino también mayores inversiones en investigación traslacional y ensayos clínicos innovadores.

Para quienes estén interesados, se puede leer el detalle el artículo en cuestión en el siguiente enlace: 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41329731/

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